度洛西汀对疼痛症状的改善会间接缓解抑郁？还是抑郁的改善间接缓解疼痛？
重度抑郁症(MDD)，主要表现为情感症状，比如情绪低落，它同时还包括一些躯体症状，比如原发性疼痛以及体重、睡眠、食欲变化等。疼痛体征（PPS）的一般表现为：没有缘由的头痛、关节痛或腹痛、胸部疼痛、颈部疼痛、肩部疼痛，这是重度抑郁症患者会常常经历到的。
一些研究表明，抑郁症状（DS）和疼痛症状（PPS）具有不同的轨迹线。例如，具有疼痛症状的MDD患者在接受9个月的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后，其抑郁和疼痛症状得到了类似的改善。而在治疗第10个月，抑郁症状继续改善，而疼痛症状的改善却停止了。
度洛西汀是一种平衡高效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过增加突触间隙中5-羟色胺和去甲肾上腺素水平来治疗抑郁症，并通过阻断通往脑的疼痛信号来治疗神经病理性疼痛。对具有疼痛症状的MDD患者进行的随机双盲安慰剂对照试验表明，度洛西汀可以有效的提高抑郁和疼痛症状。
然而，MDD患者的抑郁症状和疼痛症状之间的相互关系尚未知晓，患者的疼痛缓解和抑郁缓解之间的相互作用目前也正处于研究中。
例如，使用度洛西汀对MDD患者进行为期9周的治疗中，度洛西汀对整体疼痛总疗效的51%是由于直接效果，49%是由于改变了抑郁严重程度从而间接减缓了整体疼痛。然而，并非所有的MDD患者都具有PPS，这些研究结果并不适用于所有MDD患者。
在另一项研究中，使用度洛西汀对具有PPS的MDD患者进行为期8周的治疗，结果表明，59%的MDD缓解是通过治疗的直接作用产生的，41%的间接效果是由疼痛症状的缓解带来的。
度洛西汀对疼痛症状的直接效果，以及通过改善抑郁而缓解疼痛的间接效果，或者是度洛西汀对抑郁的直接效果和间接效果，是否会随着时间变化而有所不同呢？这些问题目前都没有相关研究的支撑。本文目的是分析MDD患者使用度洛西汀治疗后，抑郁症状和疼痛症状在几个不同时间点的不同贡献。
患者特征
1320例患者被随机分配到治疗组，其中641例患者接受度洛西汀治疗，679例患者接受安慰剂治疗。大多数的患者是白种女性，平均年龄为46.5岁。基线时蒙哥马利抑郁量表（MADRS）得分（标准差）和简明疼痛评估量表（BPI-SF）疼痛分值（标准差）分别为29.9 (2.83)和5.7 (1.63)。在这些人群中，25.5%的患者经历了首次MDD。度洛西汀组和安慰剂组具有相似的性别、种族、年龄、基线疾病特点。
在为期8周的治疗结束后，度洛西汀组和安慰剂组之间，患者早期中止用药的数量没有明显差别，所占比例分别为15.9%和16.2%。由于没有疗效而停止用药的患者数量有显著的差别，安慰剂组为4.4%，度洛西汀组为1.6%。两组人群中由于不良反应而停止用药的比例，度洛西汀组为5.3%，安慰剂组为3.8%。
1抑郁症状的改善
通过MADRS量表评估抑郁症状，两组被试在8周研究期间均持续下降，在每一个时间点，度洛西汀组比安慰剂组MADRS总分值下降程度要明显的多。此外，两组MADRS分值减少的差异程度也随着时间而增加，最小平均差从第一周时的20.72（P=0.0074）增加到了第八周时的24.46（P＜0.0001）。
2疼痛症状的改善
同样，在8周的试验期间，通过测量BPI-SF平均疼痛值，在度洛西汀组和安慰剂组发现了明显的疼痛症状改善情况。随着时间的推移，度洛西汀组和安慰剂组BPI-SF分值之间的差异变大，最小平均差从第一周时的-0.35（P=0.0001）增加到了第八周时的-0.76（P＜0.0001）。
3疼痛症状的直接和间接效果
第一种路径分析模型中，因果关系被定义为：治疗对PPS减弱有直接效果，通过DS改善对PPS减弱具有间接效果。这种路径分析被应用于收集治疗第1、2、4、8周的PPS和DS分数。在第一周，路径分析表明，PPS 75.3%的减弱是由于度洛西汀治疗的直接效果，剩下的24.7%的减弱是由于DS的改善而导致的间接效果。然而，随着时间的推移，直接效果对PPS的比例减少，在第8周时只有22.6%的PPS缓解是由于治疗的直接作用，而77.4%是由于DS的改善而导致的间接效果。
4抑郁症状的直接和间接效果
另一种替代路径分析模型将因果关系定义为：治疗对DS改善具有直接效果，通过缓解PPS对DS改善具有间接效果。在第1周，46.4%的DS改善是由于治疗的直接作用，53.6%的DS改善是由于PPS的缓解而导致的间接效果。随着时间的推移，治疗的直接效果对DS的改善在一定程度上有所增加，在第8周时，62.6%的DS改善是由于治疗的直接作用，37.4%的改善是由于PPS的缓解而导致的间接效果。
研究表明，对具有PPS的MDD患者给与为期8周、剂量为60mg/d的度洛西汀治疗，患者的DS和PPS都会得到明显的改善。在第1周，75%的PPS缓解是由于治疗的直接效果，仅有25%是通过DS改善的间接效果。在第2周，对PPS的直接效果所占比例仍比较大，但从第4周开始，该比例出现了转变，间接效果所占比例超过了直接效果。
经过8周的治疗后，具有PPS的抑郁症患者其PPS的缓解大部分（77%）是由于DS的改善而导致的间接效果，只有23%是由于度洛西汀的直接效果。相应的，现状调查结果与早期对MDD和PPS相互作用的研究一致。这项研究还表明：随着时间的推移，度洛西汀对MDD患者疼痛减缓的直接效果具有明显的转变。
第一，评估在整个治疗期间对PPS治疗的直接效果和通过改善DS的间接效果时，研究显示疼痛症状的改善只有23%是由于度洛西汀的直接效果，77%是来自于间接效果。对比之前Fava等人的研究，在他们的研究中，51%PPS的缓解是由于度洛西汀的直接效果，49%来自于间接效果，而我们的研究结果则是度洛西汀对PPS改善的直接效果较低，通过DS的改善而减弱PPS的间接效果较高。
这种不一致也许是由于该项研究中参与研究的人群存在差异。在Fava的研究中，患者人群在刚开始并没有经过PPS的筛选，从而导致了疼痛严重程度的多样性，而我们的研究采用了特定的人群：具有PPS的MDD患者。从临床角度来看，对于具有PPS的MDD患者而言，尽管患者明确表现出了PPS，通过改善DS从而最后缓解PPS也具有很大的重要性。
第二，该项研究揭示了一个新的临床前景。研究表明，直到治疗第2周，对PPS治疗的直接效果占主导地位，通过改善DS而达到PPS缓解的间接效果占次要地位。从临床角度来看，为了快速缓解疼痛症状，相对于依赖于DS的改善间接减弱PPS而言，药物治疗的直接效果显得更重要。
第三，随着时间的推移，度洛西汀对PPS治疗作用由直接效果转变至间接效果。度洛西汀缓解疼痛具有即时性。度洛西汀对其它持久性疼痛具有临床效果，比如背部疼痛，骨关节炎，糖尿病性神经病和纤维肌痛。这些情况与内源性疼痛调节功能障碍有关，并且很有可能的是，度洛西汀通过增强去甲肾上腺素能传输从而控制下行疼痛调节系统。
相反，这些药物不会立即具有抗抑郁作用，其抗抑郁效果要经过3到6周的潜伏期。在治疗初期，度洛西汀直接效果的主导地位可能是由于去甲肾上腺素能疼痛调节系统的参与，而间接效果则是由于抗抑郁机制。重要的临床意义是，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂对疼痛的减缓不仅仅是由于抑郁症的缓解，而是由于下行疼痛调节的参与。
最后，替代路径分析表明，8周的治疗之后，度洛西汀对抑郁症治疗的直接效果所占比例为62.6%，间接效果为37.4%。该结果与Robinson等人的研究一致。在Robinson等人的研究中，患者人群的疼痛也具有多样性，8周治疗后，度洛西汀的直接效果所占比例为59%，间接效果为41%。
这些现象揭示了间接效果与直接效果的逆转，与最初的分析正好相反。在治疗初期，度洛西汀通过减弱PPS来缓解DS的间接效果占主导地位，而在治疗后期，直接效果占主导地位。
需要考虑到的是，这项研究具有局限性。尽管尽量增加患者的多样性，但大部分的患者仍是白种女性，患者人群不具有性别、种族、文化的代表性。例如，亚洲MDD患者更倾向于是情绪障碍导致了身体特征，并且具有更高的PPS发病率。另外，这项研究是基于因果关系的假设，但是只研究了PPS和DS，对其它症状的治疗效果，比如焦虑、疲劳和其他非PPS，没有进行单独的研究。因此，也应该考虑到其他因素对直接效果的影响。
另外，在很多随机临床试验中，尽管BPI平均疼痛被经常用来评估PPS和其他类型的疼痛，但其不足以代表PPS的特征和严重程度。这项研究的另一局限性在于，治疗过程仅仅使用了一个剂量的度洛西汀，即60mg/d，更高剂量的度洛西汀也许对DS和PPS具有更好的疗效。
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